凭借独特的作用机制和对PDGFRA外显子18突变GIST患者的卓越疗效，阿伐替尼开启了胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）以驱动基因为基础的精准治疗时代。然而，阿伐替尼的优势不止于此！对于KIT外显子17/18突变的GIST患者，即使是四线或更后线治疗，阿伐替尼仍具有治疗潜力。 本期“GIST精准诊疗新视角专栏”有幸邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院林天宇医师，为大家分享一例阿伐替尼的实践典型病例——多基因突变小肠GIST患者，经过阿伐替尼联合瑞戈非尼四线治疗，使得疾病稳定并再次进行手术治疗，最终达到无瘤状态。同时邀请浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱浩然教授进行点评。 病例介绍 病史： 检查结果：
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腹部CT检查：盆腔偏右侧巨大肿块（10.6*7.1cm），系膜或小肠起源。 -
肠镜检查：所见回肠末端，结、直肠黏膜未见明显异常，回盲部外压性隆起。 -
2015-12-18行“盆腔肿瘤切除+小肠肠段切除+小肠端端吻合术”。 -
术后病理: 腹腔肿块大小10.3*7.2*6.2cm，局部有包膜，结节局部缺损。镜示大量梭形细胞交错排列，核分裂像易见，约118-173个/50HPF。送检小肠一段，长8.2cm，浆膜暗红，局部附脓胎，距一端切缘3cm见一穿孔1*0.8cm，镜示穿孔处肠壁坏死伴充血水肿，浆膜面见坏死渗出附着，另见梭形细胞交错排列，可见核分裂像。另见灰红组织一块，2.5*2.2*1.1cm，镜示梭形细胞交错排列，核分裂像易见，约162个/50HPF。 -
免疫组化：DOG1(+)、CD117(+)、SMA(弱+)、Desmin(-)、S-100(-)、 CD34(-)、B-catenin(浆+)、BCL-2(+)、CD99(-)、Ki-67(约60%+)。 -
基因检测（Sanger法）：c-Kit exon11发现缺失突变，c-Kit exon 9、13、17及PDGFRA exon12和18均未发现已知突变。
临床诊断：
治疗经过：
病例分析：
专家简介
林天宇 医师
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浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科 主治医师
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医学博士
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浙江大学微创外科研究所
病例点评
钱浩然 教授
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
该患者于2015年底初诊即确诊为小肠GIST伴腹腔转移，因存在卫星病灶，术后评估为转移性GIST。结合患者基因检测结果KIT外显子11突变以及指南推荐意见，术后给予伊马替尼400mg治疗是合理的。遗憾的是，患者并未坚持治疗，仅1年就自行停药。研究表明， KIT外显子11缺失突变比点突变和重复突变预后更差，患者于自行停药1年后疾病复发，推测原因为两点：其一是第一次手术仅为减瘤术而非根治性手术，其二是伊马替尼仅抑制了肿瘤生长而非杀灭了肿瘤细胞。重启伊马替尼治疗后，PFS维持32个月后疾病再次进展，符合伊马替尼mPFS约2年左右的情况。因判断为“局限性进展”，我们给患者进行了进展肿瘤的切除手术。但术后再次进行伊马替尼治疗后仅三个月肿瘤再次复发，说明了我们术前判断为局限性进展有所偏差。随后的舒尼替尼和瑞戈非尼均在两个月内进展，推断为KIT外显子18继发突变这一罕见突变所致。由于病例稀少，临床缺乏对于上述基因突变二线和三线靶向药物治疗的研究数据。根据体外研究结果，负责编码激酶活化环的KIT外显子18突变后将导致激酶本身构象活化突变，从而使Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无法发挥作用。本例患者疾病进展快速，替换舒尼替尼、瑞戈非尼后线治疗仅两个月的时间，可见患者面临的Ⅱ型TKI耐药考验是十分严峻的。
我们知道，与传统II型TKI不同，阿伐替尼作为唯一获批的强效、高选择性Ⅰ型KIT和PDGFRA活化环突变体抑制剂，可以有效抑制活化环突变情况下的激酶的激活，不仅对PDGFRA外显子18突变患者疗效显著，对KIT外显子17/18突变的患者也有治疗潜力。NAVIGATOR中国桥接研究也证实，阿伐替尼治疗四线和后线患者具有良好的抗肿瘤活性，总缓解率（ORR）为17%；因此，2021 CSCO GIST诊疗指南亦推荐阿伐替尼作为转移性GIST的四线治疗的备选药物之一。瑞戈非尼作为一种多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤新生血管的形成生长，对活化环突变敏感的Ⅰ型TKI阿伐替尼与之联用有利于实现构型互补，有望增加患者临床获益，延长有效时间，创造晚期GIST手术机会。
综合这些考虑及患者特点，在对KIT外显子17/18突变较为敏感的瑞戈非尼的基础上联合阿伐替尼或许是一个不错的四线治疗选择。事实也证明，两者强强联合，肿瘤得到有效控制，较之前缩小22%，达到疾病稳定状态，为后续再次行手术切除赢得机会。不仅如此，阿伐替尼与瑞戈非尼均减量后的联合治疗，患者的安全性依旧良好，无副作用的叠加，围手术期安全性可控。因此，对于多基因突变的晚期后线GIST患者，除了现有的瑞派替尼四线治疗以外，采取靶向药物联合治疗模式可能会为患者带来获益，这值得大家在临床实践中不断探索和总结。
点评专家
钱浩然 教授
